Параметры лабораторной экспресс-диагностики критических состояний. Ионизированный кальций

Торшин В. А., к. м. н., доцент кафедры биохимии РМАПО, Москва

Организм взрослого содержит 1,0—1,3 кг кальция, большая часть которого (99%) содержится в костной ткани и зубах. Оставшийся 1% распределен между клетками мягких тканей и внеклеточной жидкостью (интерстициальная жидкость и плазма крови). Соответственно, 8,7 ммоль (350 мг) кальция циркулирует в плазме крови в концентрации 2,5 ммоль/л (10 мг/дл). Около 40% кальция плазмы связано с протеинами (в большей степени альбуминами) и 10% представлено соединениями с такими анионами, как бикарбонат, лактат, фосфат и др. Оставшиеся 50% кальция циркулируют в качестве «свободного» ионизированного кальция (iCa²⁺) в концентрации около 1,25 ммоль/л. Именно эта фракция кальция является физиологически активной.

Распределение кальция в организме

Ионизированный кальций является ко-фактором двух энзимов (факторов свертывания крови), участвующих в образовании фибрина. Физиологические процессы, зависимые от ионизированного кальция, включают сократимость сердечной мышцы, скелетной и гладкой мускулатуры; нейромышечную проводимость; синаптическую передачу и др. Ионизированный кальций играет роль в секреции гормонов эндокринными железами. Фактически, диапазон внутриклеточных процессов, регулируемых уровнем iCa²⁺, включая клеточное деление, обеспечивает основные характеристики жизнедеятельности клетки.

Регуляция концентрации кальция

Концентрация кальция в плазме крови отражает баланс между адсорбированным из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) кальцием и потерями кальция с мочой. Имеет значение также перемещение кальция между плазмой крови и костной тканью. Значимость необходимости поддержания уровня кальция в плазме подтверждается тем, что при недостаточном поступлении кальция извне организм жертвует минерализацией костей в пользу поддержания этого уровня. Всасывание кальция из ЖКТ, экскреция кальция почками и поступление его из костной ткани контролируются двумя гормонами:

• гормоном паращитовидной железы (ПТГ);
• кальцитриолом (активным метаболитом витамина D).

ПТГ секретируется четырьмя паращитовидными железами в ответ на снижение концентрации iCa²⁺ в плазме крови. Органами-мишенями для ПТГ являются кости и почки. Воздействуя на остеокласты, ПТГ обеспечивает резорбцию костной ткани и повышение концентрации iCa²⁺ в крови. Влияние ПТГ на почки приводит к увеличению реабсорбции кальция. Описанные воздействия ведут к нормализации уровня iCa²⁺ в плазме крови и по принципу обратной связи секреция ПТГ тормозится. Также ПТГ стимулирует превращение производного витамина D — 25-гидрохолекальциферола в кальцитриол, который, в свою очередь, активизирует абсорбцию из ЖКТ поступающего с пищей кальция. Таким образом, совместное взаимодействие ПТГ и кальцитриола, а также соблюдение принципа обратной связи, поддерживают концентрацию iCa²⁺ в плазме крови в нормальных пределах.

То есть, поддержание нормальной концентрации iCa²⁺ зависит от следующих факторов:

• достаточное поступление кальция с пищей;
• достаточная инсоляция, необходимая для эндогенного образования витамина D, плюс поступление витамина D с пищей, в сумме обеспечивающие продукцию кальцитриола;
• функционирование ЖКТ, обеспечивающее абсорбцию кальция и витамина D;
• функция паращитовидных желез, обеспечивающая секрецию ПТГ;
• работа почек, обеспечивающая секрецию кальцитриола и регуляцию потерь кальция с мочой;
• метаболизм костной ткани, обеспечивающий перемещение кальция между костями и плазмой крови.

Регуляция уровня ионизированного кальция

Оценка уровня кальция. Преимущества измерения концентрации ионизированного кальция (iCa²⁺)

В течение более чем 50 лет основным методом оценки кальциевого обмена было измерение уровня общего кальция в плазме или сыворотке крови. Колориметрический принцип, лежащий в основе метода измерения, достаточно прост и доступен. Клиницисты привыкли оперировать значениями общего кальция в крови. Тем не менее, все эти годы врачи понимали, что физиологически активен именно «свободный», ионизированный кальций iCa²⁺. Предположение о том, что iCa²⁺ составляет 50% общего кальция достаточно достоверно для здоровых индивидуумов. Для больных в критическом состоянии это предположение неверно, особенно в следующих ситуациях:

• у пациентов с диспротеинемией;
• у пациентов с нарушением КОС.

При повышении концентрации протеинов в крови повышается концентрация кальция, связанного с белками и наоборот. При этом концентрация iCa²⁺, то есть физиологически активной фракции, остается неизменной. Так как альбумин наиболее склонен к связыванию с кальцием, он присутствует в формулах так называемого «корригированного кальция», например, в формуле, выведенной Orrell:

«Корригир.» кальций (мг/дл) = Общий кальций (мг/дл) + 0,8 (4 — Альбумин (г/дл))

Тем не менее, даже «корригированный» кальций не отражает истинный уровень iCa²⁺ у критических больных, так как не учитывает влияние многих патологических факторов (изменение рН и др.). Снижение уровня рН (ацидоз) связано со снижением уровня связанного кальция и, соответственно, с повышением фракции iCa²⁺. Например, по данным Moore снижение рН на 0,1 приводит к увеличению концентрации iCa²⁺ на 0,05 ммоль/л. Соответственно, алкалоз, то есть увеличение рН, приводит к обратным изменениям. При этом уровень общего кальция остается неизменным.

У здоровых субъектов концентрация iCa²⁺ поддерживается в пределах 1,15—1,30 ммоль/л. Гиперкальциемия в клинической практике встречается чаще гипокальциемии. Однако существуют две группы больных, для которых характерна гипокальциемия, это больные в критическом состоянии и новорожденные.

Гиперкальциемия (iCa²⁺ > 1,30 ммоль/л)

Наиболее частыми причинами гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоидизм и онкологические заболевания. Первичный гиперпаратиреоидизм, ответственный за 50% всех случаев гиперкальциемии, является следствием избыточной неконтролируемой секреции ПТГ доброкачественной аденомой одной их 4-х паращитовидных желез. Значительно реже избыточная секреция ПТГ вызвана гиперплазией или раком всех 4-х паращитовидных желез. Первичный гиперпаратиреоидизм встречается в разном возрасте у мужчин и женщин, но наиболее уязвимы женщины в менопаузе. Избыточная секреция ПТГ приводит к деминерализации костной ткани (остеопорозу) и хронической гиперкальциемии, повышая риск образования камней в почках. В осложненных ситуациях гиперкальциемия становится угрожающим жизни состоянием. Хирургическое удаление аденомы паращитовидных желез является наиболее частым решением проблемы. Гиперкальциемия осложняет течение опухолевого процесса молочной железы, легких и пищевода, а также сопровождает миеломную болезнь. Причиной гиперкальциемии у онкологических больных является избыточная неконтролируемая продукция опухолевыми клетками ПТГ-связанного пептида (англоязычная аббревиатура — PTHrP), подобного ПТГ по структуре и действию. Подобно ПТГ, PTHrP повышает уровень iCa²⁺ в плазме крови, усиливая резорбцию костной ткани и снижая экскрецию кальция с мочой. В отличие от ПТГ секреция PTHrP не тормозится увеличением концентрации iCa²⁺ по принципу обратной связи. Прямая деструкция костной ткани (остеолиз) опухолевыми клетками, метастазирующими в кости, также усугубляет гиперкальциемию. Напрмер, это характерно для миеломной болезни. Таким образом, гиперкальциемия характерна для поздних стадий опухолевого процесса и является неблагоприятным прогностическим признаком. Тем более, важно выявить гиперкальциемию как можно раньше, провести лечение, нормализующее уровень iCa²⁺ в крови и, соответственно, улучшить качество жизни больного, освободив его от симптоматики, сопутствующей гиперкальциемии. Таким образом, первичный гиперпаратиреоидизм и злокачественные заболевания составляют около 90% всех случаев гиперкальциемии. Оставшиеся 10% случаев вызваны такими причинами, как ХПН, саркоидоз и туберкулез. Ряд препаратов предрасполагают к развитию гиперкальциемии (тиазидовые диуретики, литий, избыточный прием витамина D и др.). Умеренная гиперкльциемия (iCa²⁺ 1,3—1,5 ммоль/л) чаще всего асимптомна, в то время как выраженная гиперкальциемия (iCa²⁺ > 1,7 ммоль/л) сопровождается выраженной симптоматикой. Проявлениями со стороны ЖКТ являются тошнота, рвота, запоры. Неврологическая и нейропсихическая симптоматика протекает в виде судорожного синдрома, депрессии, психозов, нарушений сознания вплоть до комы и т. д. Поражение сократимости сердечной мышцы сопровождается аритмиями и изменениями на ЭКГ (укорочение QT-интервала), при выраженной гиперкальциемии возможна остановка сердца. Поражение почек проявляется полиурией и полидипсией. Хроническая гиперкальциемия, даже умеренная, предрасполагает к формированию мочекаменной болезни, повреждению почечной ткани и развитию почечной недостаточности.

Гипокальциемия (iCa²⁺ < 1,15 ммоль/л)

Гипокальциемия часто сопровождает ХПН, отражая важную роль почек в продукции кальцитриола и, следовательно, в абсорбции поступающего с пищей кальция. Другими причинами гипокальциемии являются дефицит витамина D и гипопаратиреоидизм, вызванный часто деструкцией ткани паращитовидных желез во время хирургических вмешательств на шее или врожденным недоразвитием желез. Гипокальциемия встречается реже гиперкальциемии, за исключением двух групп больных: больных в критическом состоянии и новорожденных. Гипокальциемия развивается у 85% больных реанимационных отделений при таких патологических состояниях, как:

• сепсис;
• острый панкреатит;
• ОПН;
• сильные ожоги;
• травма в рабдомиолизом;
• алкалоз;
• массивные гемотрансфузии.

Достаточно часто встречается гипокальциемия в отделениях реанимации новорожденных. Даже нормальный переход из внутриутробного состояния при родах приводит к снижению концентрации iCa²⁺. Преждевременные роды, малый вес при рождении, сахарный диабет у матери усугубляют транзиторную гипокальциемию вследствие неадекватного ответа незрелых паращитовидных желез и недостаточную секрецию ПТГ. Умеренная гипокальциемия (iCa²⁺ 0,9—1,15 ммоль/л) обчно протекает бессимптомно. Выраженная гипокальциемия (iCa²⁺ < 0,9 ммоль/л) проявляется нейромышечной симптоматикой, включая парестезии, мышечные спазмы, тетанию и др. Симптомы Труссо и Хвостека обычно положительны. Ларингоспазм может вызвать нарушения дыхания. Нарушения сократимости миокарда сопровождаются характерными изменениями на ЭКГ (удлинение QT-интервала и инверсия зубца Т). Выраженная гипокальциемия способна привести к остановке сердца. Длительно существующая гипокальциемия связана также с риском развития катаракты.

Измерение iCa²⁺. Проблемы преаналитики

Измерение iCa²⁺ производится ион-селективным электродом методом прямой потенциометрии. Электролитный блок входит в состав современных анализаторов газов крови и КОС (например, ABL800 Flex производства компании «Радиометр Медикал АпС», Дания). Измерение iCa²⁺ проводится в микропробе цельной крови наряду с другими ургентными параметрами и занимает 1—2 минуты. Применяемый для предотвращения свертывания пробы крови жидкий гепарин отчетливо занижает результаты измерения iCa²⁺, так как, с одной стороны, разводит пробу, а с другой, активно связывает iCa²⁺, обладая слабо-отрицательным зарядом. Ложное занижение уровня iCa²⁺ представляется весьма важным, особенно учитывая узкий референтный диапазон 1,15—1,30 ммоль/л. Поэтому применение сухого лиофилизированного «сбалансированного» по электролитам гепарина в специальных шприцах и капиллярах, особенно при измерении ургентных электролитов, абсолютно оправдано.

В заключение можно сказать, что внедрение в лабораторную экспресс-диагностику критических состояний такого параметра, как iCa²⁺, значительно расширило горизонты в понимании многих клинических ситуаций и явилось дополнительным инструментом в руках клинициста в свете развития доказательной медицины.

Библиография

1. McClean FC, Hastings AB. The state of calcium in the fluids of the human body. Conditions affecting ionization of calcium. J Biol Chem, 1935; 108: 285—322.
2. Orrell DH. Аlbumin as an aid to the interpretation of serum calcium. Clin Chim Acta, 1971; 35: 483—89.
3. Moore EW. Ionized calcium in normal serum, ultrafiltrates and whole blood determined by ion-selective electrodes. J Clin Invest, 1970; 49: 318—14.
4. Lamy O, Jenzer-Closuit A, Burckhard P.  Hypercalcemia of malignancy: an underdiagnosed and undertreated disease. J Intern Med, 2001; 250: 73—79.
5. Jacobs T, Bilezikian J.  Clinical Review: Rare causes of hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab, 2005; 90: 6316—22.
6. Hastbacka J, Petilla V.  Prevalence and predictive value of ionized hypocalcemia among critically ill patients. Acta Aasthesiol Scand, 2003; 47: 1264—69.
7. Hsu S, Levine M.  Perinatal calcium metabolism: physiology and pathophysiology. Seminars in neonatology, 2004; 9: 23—36.

Параметры лабораторной экспресс-диагностики критических состояний. Ионизированный кальций

96768